Un par de científicos tiene sus creencias sacudidas cuando estudian una reliquia sagrada en este inspirador drama. José María (Aleix Albareda) y su hermana Mercedes (Ivana Miño) son arqueólogos que han recibido una beca para estudiar la historia de la Virgen de Guadalupe.

Juan Diego (José Carlos Ruiz) era un hombre común que vivía cerca de la colina del Tepeyac. Un día de diciembre de 1531, fue testigo de una visión increíble. La Virgen de Guadalupe se le apareció. La aparición hizo que Juan Diego sintiera la urgente necesidad de construir una casa de oración en la cima de la colina. Juan Diego buscó al Obispo Padre Juan de Zumárraga, compartiendo con él su visión, pero el sacerdote dudaba del testimonio de Juan Diego y le exigió más pruebas.

Nuestra Señora de Guadalupe se apareció de nuevo ante Juan Diego, esta vez pidiéndole que recogiera un ramo de rosas de invierno y la llevara ante obispo; cuando lo hizo, los pétalos cayeron en el delantal del obispo, dejando un retrato icónico de la Virgen.

José y Mercedes se mostraban ansiosos por determinar qué partes de la historia se basaban en hechos y cuáles estaban basados en ficción, por lo que viajaron al Tepeyac para estudiar de primera mano los artefactos de la leyenda. Su estudio tiene un impacto inesperado sobre ellos.

Guadalupe fue producida en el 475 aniversario de la aparición de la Virgen de Guadalupe e involucró a miembros destacados del clero católico mexicano.